Sonderforschungsbereich 415:
"Spezifität und Pathophysiologie von Signaltransduktionswegen"

Projekt C5: »Rolle von TDAG51 bei Zellaktivierung, Proliferation und Apoptose«

Zusammenfassung

TDAG51 (T cell death associated gene 51) ist ein 40 kDa Protein, das von Y. Choi und Mitarbeitern als essentiell für die Induktion von CD95/Fas Expression nach T-Zellrezeptor (TZR) Stimulation beschrieben worden ist. Darüber hinaus induziert das Rattenhomolog von TDAG51 nach Überexpression in neuronalen Rattenzellen Fas-unabhängige Apoptose. Über eine weitergehende Rolle von TDAG51 in der CD3/TZR-abhängigen Signaltransduktion bei ruhenden bzw. aktivierten T-Lymphozyten ist bisher nichts bekannt. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Bedeutung des in Ratte, Maus und Mensch hoch konservierten TDAG51 als CD3/TZR-responsivem Gen für die Aktivierung bzw. Deaktivierung (aktivierungsinduzierter Zelltod, AICD) von T-Lymphozyten aufzuklären. Aus Vorarbeiten meiner Arbeitsgruppe ist bekannt, daß das humane Homolog von TDAG51 (hTDAG51) mit dem kürzlich beschriebenen mitochondrialen Protein HAX-1 interagiert, welches seinerseits an das für Rezeptor-abhängige Apoptose wichtige Src-Kinase Substrat HS1 bindet. Darüber hinaus konnten im Yeast-Two-Hybrid System weitere Interaktoren von hTDAG51 identifiziert werden, die auf eine Rolle von hTDAG51 in der Regulation der Protein-Translation hinweisen. Im vorliegenden Projekt soll die Bedeutung von hTDAG51 in der Aktivierung und Deaktivierung humaner T-Zellen durch anti-sense Strategien und durch Überexpression aufgeklärt werden. Die Induktion von hTDAG51 soll vergleichend in ruhenden und aktivierten T-Lymphozyten sowie in gut charakterisierten T-Zellklonen und etablierten Zellinien auf RNA- und Protein-Ebene untersucht werden. Neben der CD3/TZR-abhängigen Induktion werden auch alternative Aktivierungswege (CD2, Phorbolester) sowie die Bedeutung von Kostimulationsrezeptoren (CD28, CD40L) und von Todesrezeptoren (TNF-R, Fas/CD95, TRAIL-R) für die Regulation der hTDAG51 Expression untersucht. Hierbei interessiert insbesondere, ob die aufgrund eines zweiten Startkodons potentiell exprimierbare "lange" Form von hTDAG51 (ca. 60 kDa) differentiell in AICD-resistenten und AICD-sensitiven T-Zellen translatiert wird.

Verzeichnis der Publikationen aus der laufenden Förderungsperiode (1998-2000)

1.	Adorini, L., Goldman, M., Kabelitz, D., Revillard, J.-P., Waldmann, H. Apoptosis, tolerance, and immunoregulation - Integrated pathways for immune system homeostasis. The Immunologist 6: 92-94, 1998
2.	Kabelitz,D. Apoptosis, graft rejection and transplantation tolerance. Transplantation 65: 869-875, 1998
3.	Revillard, J.-P., Adorini, L., Goldman, M., Kabelitz, D., Waldman, H. Apoptosis: Potential for disease therapies. Immunol. Today 19: 291-293, 1998
4.	Kabelitz D, Janssen O. Antigen-induced death of T lymphocytes. Ped Path Mol Med., 18,329-354, 1999 (Review)
5.	Zavazava, N., Kabelitz, D. Alloreactivity and apoptosis in graft rejection and transplantation tolerance. J. Leukocyte Biol. 68: 167-174, 2000
6.	Janssen, O., Sanzenbacher R, Kabelitz, D. Regulation of activation-induced cell death of mature T-lymphocyte populations. Cell Tissue Res. 301: 85-99, 2000
7.	Hinz T, Flindt S, Marx A, Janssen O, Kabelitz D. The human homologue of the T cell death associated gene 51 inhibits protein biosythesis in vitro and in mammalian cells. Cell Sign., im Druck
8.	Stepczynska, A., Lauber, K., Engels, I., Janssen, O., Kabelitz, D., Wesselborg, S., Schulze-Osthoff, K. Staurosporine and conventional anticancer drugs induce overlapping, yet distinct pathways of apoptosis and caspase activation. Oncogene, im Druck