Sonderforschungsbereich 415:
"Spezifität und Pathophysiologie von Signaltransduktionswegen"

Projekt A16: »Wechselwirkung zwischen DNA Reparatur und Zytokinen. Bedeutung für die UV-induzierte Immunsuppression«

Ultraviolette (UV)-Strahlung ist in der Lage, das Immunsystem zu unterdrücken und sogar eine spezifische Immuntoleranz zu induzieren. Beide Phänomene können durch das Zytokin Interleukin-12 (IL-12) aufgehoben bzw. gebrochen werden. UV-induzierter DNA-Schaden wurde als wesentlicher molekularer Trigger in der Signaltransduktion der UV-mediierten Immunsuppression erkannt. Aufgrund der eigenen Beobachtung, dass IL-12 in der Lage ist, UV-mediierten DNA-Schaden durch Induktion der endogenen DNA-Reparatur zu induzieren, wurde untersucht, inwieweit die Aufhebung der UV-induzierten Immunsuppression durch IL-12 auf seinen Effekt auf die DNA zurückzuführen ist. IL-12 kann in DNA-Reparatur-defizienten Mäusen die UV-induzierte Unterdrückung einer Kontaktsensiblisierung nicht aufheben, wohl aber etablierte UV-induzierte Toleranz brechen. IL-12 reduziert die Anzahl der UV-geschädigten Langerhanszellen in den regionären Lymphknoten in Wildtyp- nicht aber in Reparatur-defizienten (Xpa-/-) Mäusen. Es konnte somit erstmals gezeigt werden, dass eine Wechselwirkung zwischen DNA-Reparatur und der Aufhebung UV-induzierter Immunsuppression durch IL-12 besteht.

In diesem Vorhaben werden die weiteren Mechanismen, wie IL-12 die UV-induzierte Immunsuppression aufhebt und welche Mechanismen der Immunsuppression, insbesondere der Induktion von regulatorischen T-Zellen zugrunde liegen, untersucht. Mittels Knochmarkschimären wird versucht zu klären, ob IL-12 die Aufhebung der Immunsuppression primär über Langerhanszellen oder über Keratinozyten mediiert. Darüber hinaus lassen die bisherigen Erkenntnisse den Schluss zu, dass UV-induzierte Toleranz nicht durch einen (apoptotischen) Verlust von Langerhanszellen, sondern durch die Emigration DNA-geschädigter Langerhanszellen induziert wird. Es wird daher vermutet, dass die Präsenz UV-geschädigter aber noch viabler Langerhanszellen in den regionären Lymphknoten für die Induktion regulatorischer T-Zellen notwendig ist. Ob dies zutrifft, wird untersucht, wobei als Apoptosestimulus für Langerhanszellen topische Steroide bzw. in vivo Hochdosis-UV-Bestrahlung von Hauttransplantaten aus IL-10-defizienten Mäusen eingesetzt werden. Zusätzlich wird geklärt, ob IL-12-defiziente Mäuse gegenüber UV-induzierter Immunsuppression suszeptibler sind, und ob dies auf eine Verminderung der DNA-Reparatur zurückzuführen ist.

Da eigene Untersuchungen gezeigt haben, dass das proinflammatorische Zytokin IL-18 ebenfalls in der Lage ist, UV-induzierten DNA-Schaden zu reduzieren, nicht aber über die gleichen immunmodulatorischen Fähigkeiten wie IL-12 verfügt, wird der Effekt von IL-18 auf die UV-induzierte Immunsuppression und Toleranz in Wildtyp bzw. DNA-Reparatur-defizienten Mäusen untersucht.

Diese Untersuchungen sollen neue Erkenntnisse über die Mechanismen der UV-induzierten Immunsuppression liefern und Strategien aufzeigen, wie diese verhindert werden kann. Sie können einen Beitrag zum weiteren Verständnis der biologischen und pathologischen Effekte von UV-Strahlung, einem der wesentlichsten Umwelteinflüsse der heutigen Zeit, beitragen

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Reviews

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